2022年10月7日，四川省凯瑞华创生物科技股份有限公司研发总监、博士后王志明作为共同第一作者在国际顶尖学术期刊《Cell》发表了题为“The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes”的重要研究性论著（文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01192-8）。该研究首次发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞，并证实了该群细胞在PD-1免疫检查点治疗癌症中的关键作用。
本研究利用多种移植瘤及原位肿瘤诱导模型，在引流淋巴结内发现了一群高表达TCF-1，低表达PD-1, 并且不表达耗竭特异性的转录因子TOX的肿瘤特异性CD8+ T细胞；重要的是，该细胞群（TOX-PD-1loTCF-1+）符合经典免疫记忆特征：1，不依赖于抗原的长期存活；2，再次遇到抗原，能够迅速扩增，并分化为功能性的效应细胞；3，提供长期的免疫保护。基于典型的记忆性特征和特殊组织定位，研究团队将其命名为肿瘤引流淋巴结抗原特异性记忆CD8+ T细胞，即TdLN-TTSM (Tumor Draining Lymph Node derived Tumor Specific Memory T cell)。
随后通过高通量测序分析，研究发现在单细胞层面，TdLN-TTSM细胞转录特征更接近经典记忆细胞，而与耗竭T细胞差异较大。并且，根据ATAC-seq数据分析也得到一致的结论。通过PCA分析发现，淋巴结来源的肿瘤特异性CD8+ T细胞表观遗传修饰特征从应答初期（第4天）就已经建立， 并与Tmem有很大程度的相似，但二者也具有各自特征性的染色质开放区域。
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与该群细胞的记忆特性相一致，向荷瘤小鼠分别过继转转输来源于肿瘤和引流淋巴结的抗原特异性CD8+ T细胞， TdLN-TTSM细胞呈现出显著优于Tpex及Tex的抑制肿瘤能力。进一步，在体内和体外实验中，TdLN-TTSM细胞在应对PD-1抗体处理时比TdLN-Tpex细胞表现出更强的应答。并且，通过一系列肿瘤移植实验和淋巴结切除实验，发现PD-1/PD-L1 ICB处理后，肿瘤组织内扩增的抗原特异性CD8+ T细胞主要来源于TdLN-TTSM，而不是肿瘤中已经浸润的、耗竭的Tex及Tpex细胞。并且，无论在 PD-1/PD-L1 ICB治疗前或治疗中，去除此细胞亚群均导致PD-L1阻断抗体介导的免疫治疗失效；而回输TdLN-TTSM细胞则可以恢复此作用，进一步验证了TdLN-TTSM是真正响应PD1 ICB的细胞亚群（如图）。
本研究创新性的发现：1，打破了在肿瘤负荷下，只存在耗竭T细胞，不存在肿瘤特异性记忆T细胞的传统概念；2，进一步完善了PD-1 ICB的时空作用机制：即PD-1 ICB先在引流淋巴结扩增、动员TdLN-TTSM细胞分化为耗竭前体细胞，再进入肿瘤局部发挥作用。这一结论也提示，PD-1 ICB与靶向肿瘤局部的调节因子向结合，可能导致更好的协同抗肿瘤作用；3，对于清扫淋巴结的肿瘤外科手术而言，应考虑后续免疫治疗失效的可能；4. TdLN-TTSM细胞是相对于处于耗竭状态的TIL更优的抗肿瘤过继T细胞疗法。
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